Atooppinen ihottuma (AD), joka tunnetaan myös nimellä atooppinen ekseema, on krooninen, jatkuva ja toistuva tulehduksellinen ihosairaus, jolle on ominaista voimakas kutina. AD on johtava ei-kuolemaan johtava ihosairaus tautitaakan suhteen. Sen monitekijäinen etiologia sisältää geneettisen alttiuden, immuunijärjestelmän toimintahäiriön, epidermaalisen esteen viat ja ympäristötekijät. Kliinisesti AD ilmenee jatkuvana kutinana, eryteemana, halkeiluna ja/tai kuivumisena. Se vaikuttaa pääasiassa kaupunkien ja kehittyneiden alueiden lapsiin, ja sen esiintyvyys on ollut 20 prosenttia lapsista ja 10 prosenttia aikuisista kehittyneissä maissa viimeisen kolmen vuosikymmenen aikana.
1 Patogeneesi
AD:n patogeneesi sisältää epidermaalisen esteen toimintahäiriön, ihon mikrobiomin dysbioosin ja tulehduksen. Epidermaalisen esteen hajoaminen, usein AD-kehityksen ensimmäinen vaihe, voi johtua allergeeneista, ärsyttävistä aineista, naarmuuntumisesta tai FLG-geenimutaatioista. Dysbioosi, mukaan lukien kolonisaatio tai infektioStaphylococcus aureustaiMalassezia, heikentää entisestään estettä ja laukaisee tulehdusreaktioita, erityisesti Th{0}}-tyypin tulehdussoluissa.
Keratinosyyteistä peräisin olevat interleukiinit IL-33 ja kateenkorvan stroomalymfopoietiini (TSLP) keräävät ja aktivoivat tyypin 2 tulehdussoluja. Sytokiinien, kuten IL-4, IL-13 ja IL-31 myöhempi vapautuminen pahentaa esteen toimintahäiriötä, edistää kutinaa ja ylläpitää dysbioosia. IL-22-välitteinen tulehdus edistää keratinosyyttien epänormaalia erilaistumista ja epiteelin liikakasvua. Muita välittäjiä, mukaan lukien IL-5, IL-17, IL-12 ja IL-23, ovat myös mukana.
AD-patogeneesin ymmärtämisen edistyminen on johtanut innovatiivisten terapeuttisten kohteiden kehittämiseen. Esimerkiksi dupilumabi, täysin ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, estää IL-4- ja IL-13-signalointia sitoutumalla spesifisesti niiden yhteisen reseptorikompleksin IL-4R-alayksikköön. FDA:n ja EU:n hyväksymä tralokinumabi (anti-IL-13) estää selektiivisesti IL-13:a. Lisäksi AD-hoidossa on käytetty JAK-estäjiä, kuten baritsitinibia, upadasitinibia ja abrotsitinibia. Uudet hoidot kohdistuvat OX40-, TSLP-, IL-22-, IL-33-, IL-31-, IL-12/23-, IL-17-, IgE- ja IL{{ 13}}.
2 Eläinmallien rakentaminen
Eläinmallit ovat korvaamattomia sairausmekanismien tutkimisessa ja uusien hoitostrategioiden kehittämisessä. ErilaisiaAD malliton vahvistettu käyttämällä eläimiä, kuten kaneja, rottia, hiiriä, marsuja ja koiria. Hiiret ovat erityisen suosittuja niiden kustannustehokkuuden, mallin helppouden ja geenimanipulaatioon soveltuvuuden vuoksi.
Induktiomenetelmien perusteella AD-mallit voidaan luokitella seuraavasti:
- Spontaanit mallit:Korkealaatuinen, mutta kallis.
- Indusoidut mallit:Kustannustehokas ja laajalti käytetty patofysiologian ja lääkeseulonnan tutkimiseen.
- Geneettiset mallit:Korkea toistettavuus, mutta resurssiintensiivinen.
Indusoiduista malleista herkistävät aineet, kuten OVA (ovalbumiini), DNCB (2,4-dinitroklooribentseeni), DNFB (2,4-dinitrofluoribentseeni) jaStaphylococcus aureussuperantigeenejä käytetään yleisesti. Alla on esimerkkejä mallin rakentamisesta:
- OVA-indusoitu AD-malli:Hiirille annetaan intraperitoneaaliset injektiot 10 µg OVA:ta ja 4 mg alumiinihydroksidia (200 µL) päivinä 0, 7 ja 14. Karvanpoiston jälkeen OVA:lla kostutettuja laastareita (1 cm²) kiinnitetään selän iholle seitsemän ajan päivinä, vaihdetaan päivittäin ja toistetaan viikon välein.
- DNCB:n aiheuttama AD-malli:Depiloitu selän iho herkistetään 200 µl:lla 1-prosenttista DNCB-liuosta päivässä. Kahden viikon kuluttua levitetään 200 µl 0,2-prosenttista DNCB:tä kahdesti viikossa neljän viikon ajan.
3 Mallin tehokkuuden arviointi
3.1 Kliininen pisteytys
Ihovaurioiden kliininen havainto, mukaan lukien punoitus/verenvuoto, turvotus/näppylät, ekscoriaatio/eroosio ja hilseily/kuivuminen, pisteytetään arvosta {{0}} (ei mitään) 3:een (vakava). Kokonaispisteet vaihtelevat 0-12, mukautettu ekseema-alue- ja vakavuusindeksistä (EASI).
3.2 Korvan paksuus
Korvamalleissa korvan paksuusmittaukset toimivat tulehduksen indikaattorina ja täydentävät kliinisiä pistemääriä turvotuksen/papulien osalta.
3.3 Naarmuuntumiskäyttäytyminen
Naarmuuntumistiheys vahingoittuneissa paikoissa (korvat tai selkä) on täydentävä arviointimittari.
3.4 Histopatologia
Histologinen analyysi paljastaa patologisia muutoksia, kuten hyperkeratoosin, ruven muodostumisen, haavaumien/eroosioiden, epidermaalisen liikakasvun, ihon tulehdukselliset infiltraatit ja verisuonten tukkoisuuden. Toluidiinisinivärjäystä käytetään syöttösolujen kvantifiointiin, joille on tunnusomaista munamaiset muodot ja tiheästi pakatut rakeet.
3.5 Biomarkkerianalyysi
Biomarkkerien arviointi sisältää kohonneet seerumin IgE-tasot ja sytokiinit, kuten IL-4, IL-5 ja IFN-.
4 Yhteenveto ja Outlook
AD on merkittävä kansanterveyshaaste, jolla on monimutkainen patogeneesi. Huolimatta viime vuosien huomattavasta edistymisestä, ratkaisemattomia kysymyksiä on edelleen. Tieteellisen ymmärryksen ja mallintamistekniikoiden edistyminen lupaa kehittää eläinmalleja, jotka jäljittelevät paremmin ihmisen AD:ta, mikä helpottaa patogeneesin tutkimusta ja uusien terapeuttisten kohteiden arviointia.
