Minisikojen mahdollisuudet ja haasteet ei-kliinisenä suureläinlajina

Anatomisesta ja fysiologisesta näkökulmasta katsottuna miniatyyrisioilla on merkittäviä samankaltaisuuksia ihmisten kanssakardiovaskulaarinen, virtsan, dermatologiset ja ruoansulatusjärjestelmät. Sikoja on hyödynnetty lääkkeiden tehokkuudessa,farmakokinetiikka (PK)toksikologiaa ja lääkinnällisten laitteiden arviointia vuosikymmeniä. Perinteisten kotisikojen suuri koko on kuitenkin asettanut toiminnallisia haasteita pienempien rotujen tai minisikojen kehittämiselle, jotka ovat helpompia käsitellä, turvallisempia ja kustannustehokkaampia. Yleisiä minisikarotuja ovat Yucatan, Hanford, Sinclair ja Gottingen. Lisäksi on kehitetty geneettisesti muokattuja pienoissikoja, jotka kantavat ihmisen raskaan-ketjun 1, 4 ja kevyen-ketjun κ-geenejä, vähentämään täysin ihmisperäisten tai humanisoitujen vasta-aineiden immunogeenisyysriskejä.

Verrattuna koiriin jakädelliset (NHP)Cynomolgus-apinoiden tavoin minisikojen käyttö ei-kliinisissä lääkekehityksessä on ollut rajoitettua, ensisijaisesti transdermaalisissa lääkeannostelututkimuksissa. Jo vuonna 2010 tehdyt tutkimukset ehdottivat, että minisiat voisivat korvata koirat tai NHP:t ei-kliinisissä toksikologisissa tutkimuksissa. Vuoteen 2014 mennessä niiden käyttö rajoittui ensisijaisesti pienimolekyylisiin-transdermaalisiin annosteluihin ja sydän- ja verisuoniturvallisuusarviointiin. Rajoitettu käyttö biologioissa johtuu taustatietojen, reagenssien ja biomarkkerien puutteesta ja rajoitetusta soveltuvuudesta kehitystoksisuustutkimuksiin.

Vuonna 2020 tehty tutkimus kuitenkin paljasti, että 80 % yrityksistä harkitsi pienoissikoja pienimolekyylisissä ei-kliinisissä turvallisuustesteissä, ja monet arvioivat myös niiden käyttöä biologisissa projekteissa. COVID-19-pandemia korosti haasteita NHP:n tarjonnassa ja kustannuksissa, mikä johti lisääntyneeseen kiinnostukseen minisikoja kohtaan. Vuonna 2022 FDA julkaisi ohjeet, joissa ehdotetaan vaihtoehtoisia ei-jyrsijälajeja yleisiin toksikologisiin tutkimuksiin, jos se on tieteellisesti perusteltua. Eläinten etiikan näkökulmasta kääpiössat ovat myös parempi valinta NHP:ihin verrattuna.

Nykyiset trendit ja alan näkemykset

Tuore tutkimus, joka julkaistiin vuonnaMinisikojen käytön mahdollisuudet ja haasteet ei-kliinisessä lääkekehityksessä, tutki 21 yritystä vuosina 2017–2022. Havainnot osoittivat, että noin 50 % yrityksistä käytti pienoissikoja farmakodynaamisissa tutkimuksissa, kun taas yli 75 % käytti niitä farmakodynaamisissa tutkimuksissa ja toksikologisissa tutkimuksissa -merkittävä lisäys aiempiin tutkimuksiin verrattuna.

Miniatyyrisikoja käytetään pääasiassa pienmolekyylitutkimuksessa{0}}, jota seuraa peptidejä ja pieniä proteiineja, ja vähiten suurissa proteiineissa tai vasta-ainelääkkeissä.

Tärkeimmät pienoissikojen haasteet ovat:

• Testiartikkelin vaatimukset:Kääpiöporsaat tarvitsevat 60 % enemmän testituotetta kuin Beagle-koirat annos-etäisyyden löytämiseen ja IND-mahdollisuuksiin, ja jopa kaksi kertaa enemmän pitkäaikaisiin toksikologisiin tutkimuksiin-. Monissa hankkeissa tämä ei kuitenkaan ole estettä riittävän kliinisen näytteen valmistelun vuoksi.

• Erityisten reagenssien puute:Immuunitoksisuus- tai molekyylipatologiatutkimuksiin käytettävien reagenssien niukkuus voi viivästyttää arviointeja, vaikka yritykset kehittävätkin yhä enemmän kääpiössoille räätälöityjä reagensseja.

• Taustatietojen puute:Kääpiösikojen historialliset kontrollitiedot ovat vähemmän kattavia kuin koirien tai cynomolgus-apinoiden. Pienikokoisten sikojen lisääntyvä käyttö kuitenkin vähitellen lievittää tätä ongelmaa.

• Istukan siirron haasteet:Suuret molekyylit eivät yleensä läpäise istukan miniatyyriporsaissa, mikä vaikeuttaa lisääntymistoksisuustutkimuksia. Mahdollisia ratkaisuja ovat muun muassa geenimanipuloitujen jyrsijöiden tutkimukset tai vaihtoehtoiset molekyylimenetelmät.

Edut

Haasteista huolimatta kääpiöporsailla on useita etuja:

• Fysiologiset yhtäläisyydet:Niiden sydän- ja verisuonijärjestelmä, aineenvaihdunta, dermatologinen ja ruoansulatuskanavan järjestelmät jäljittelevät läheisesti ihmisten järjestelmiä, joten ne soveltuvat erilaisiin ihmisten sairaustutkimuksiin.

• Eettiset näkökohdat:Kääpiösiat ovat eettisesti hyväksyttävämpiä kuin NHP.

• Käytännöllisyys nuorten toksikologiassa:Niiden suurempi pentuekoko ja nopeampi sukukypsyys (4–7 kuukautta) vähentävät tiineiden eläinten kysyntää.

• Sovellus uusissa terapioissa:Miniatyyrisikoja on käytetty menestyksekkäästi ihmisen elinsiirtokokeissa, mukaan lukien sydän- ja ihosiirteet.

Useat onnistuneet minisikojen sovellukset ei-kliinisissä tutkimuksissa korostavat niiden monipuolisuutta:

• Pieni{0}}molekyylinen lääke ateroskleroosiin:Kun beaglekoirilla esiintyi lisämunuaiskuoren atrofiaa lajispesifisten tekijöiden vuoksi ja cynomolgus-apinoilla ei saavutettu riittävää altistumista, minisikoja käytettiin ensisijaisena ei-jyrsijälajina, ja ne saivat viranomaishyväksynnän.

• Kaksois{0}}-insuliini/PCSK9-inhibiittori:Kääpiöporsaat osoittivat paremman sietokyvyn ja korkeamman altistuksen kuin cynomolgus-apinoilla, ja niistä tuli suositeltu laji toksikologisissa tutkimuksissa.

• Rekombinanttiproteiinihoito:Kääpiöporsas osoitti samanlaista farmakologista aktiivisuutta kuin ihmisillä ja jyrsijöillä, mikä tuki niiden valintaa ensisijaiseksi ei-jyrsijälajiksi säädösvalvonnasta huolimatta.

Johtopäätös

Vaikka minisioilla on rajoituksia, kuten korkeammat testituotevaatimukset ja rajoitettu historiallinen tieto, niiden fysiologiset samankaltaisuudet ihmisten kanssa ja käytännön edut tekevät niistä lupaavan vaihtoehdon ei-kliinisissä tutkimuksissa. Vankan tutkimusalustan rakentaminen kääpiösioille voi luoda kilpailuetua ja tasoittaa tietä laajemmalle käyttöönotolle tulevaisuudessa.