Miksi eläinmallit menestyvät tai epäonnistuvat lääkekehityksessä

Onkologisten lääkkeiden kehittämisessä on tuttu ongelma. Ehdokas voi pienentää kasvaimia eläinmallissa, osoittaa puhtaan annosvasteen-ja osua tavoitteeseensa jokaisessa molekyylimäärityksessä, minkä jälkeen potilailla ei tehdä juuri mitään.

Kun näin tapahtuu, malli on harvoin koko ongelma. Useammin mallille esitetty kysymys ei vastannut sitä, mitä malli todellisuudessa voisi näyttää.

Eläinmallit eivät ole pieniä versioita ihmisen syövästä. Ne ovat kokeellisia järjestelmiä, jotka on rakennettu toistamaan muutamia taudin valittuja piirteitä. Malli on vain niin hyödyllinen kuin vastaavuus sen välillä, mitä se säilyttää ja mitä terapeuttinen hypoteesi riippuu.

Joten kysymys, jolla on merkitystä, ei ole "näyttääkö tämä malli ihmisen syövältä?" Se on "pitääkö tämä malli biologian, joka päättää, pitäisikö tämän lääkkeen toimia?"

Syöpä ei ole yksi sairaus. Kaksi samasta elimestä peräisin olevaa kasvainta voivat erota mutaatioiden, signaalien, strooman, verisuonten, immuuni-infiltraatin ja lääkeherkkyyden suhteen. Se, mitä malli voi ennustaa, riippuu siitä, mitä ominaisuuksista se sattuu toistamaan.

Malli, jolla on vahva kohdeekspressio, voi olla täydellinen osoittamaan, että lääke sitoo kohteensa, ja se on hyödytön vasteen ennustamiseen, jos alavirran reitti, verenkierto tai immuunikonteksti on väärä.

Tällä erolla on eniten merkitystä kohdistetuissa hoidoissa. Ensimmäinen askel on osoittaa, että huume vaikuttaa kohteeseensa. Se, muuttaako kohteen estäminen sairautta, on erillinen kysymys, ja se on kysyttävä järjestelmässä, jossa vastaus merkitsee jotain.

Sunitinib tekee tästä konkreettista. Se on moni-kohdetyrosiinikinaasi-inhibiittori, jolla on anti-angiogeeninen vaikutus. Haiman neuroendokriinisissa kasvainmalleissa, joissa VEGF{4}}-ohjattu verisuonisto on keskeinen kasvaimen biologiassa, se toimi hyvin. Haiman duktaalisen adenokarsinoomamalleissa, joissa tiheä strooma ja epänormaalit verisuonet luovat erilaisen ympäristön, sama idea epäonnistui suurelta osin.

Sama lääke, sama mekanismi, eri sairauden konteksti. Malli voi näyttää todellista lääkeaktiivisuutta, mutta silti ei kerro mitään siitä, missä tällä aktiivisuudella on merkitystä potilaissa.

Joten mallin valinnan tulisi alkaa toimintamekanismista ja biologiasta, jonka odotetaan ohjaavan vastetta. Pelkkä kasvaintyyppi ei riitä jatkamaan.

Toinen yleinen epäonnistuminen: oletetaan, että kohdeekspressio vastaa lääkeherkkyyttä.

Setuksimabi on klassinen tapaus. EGFR-lauseke kertoo, että kohde on siellä. Se ei kerro, hidastaako EGFR:n estäminen kasvainta. Kolorektaalisyövässä KRAS-mutaatiostatus päätti vasteen. Kun KRAS on konstitutiivisesti aktiivinen, signaalin katkaiseminen vastavirtaan EGFR:ssä ei muutu.

Ongelma ei liity EGFR:ään. Kaikissa kohdistetuissa ohjelmissa mallille tulisi luonnehtia kohteen alavirtaan oleva verkko, ei vain kohde itse: mutaatiot, polun aktiivisuus, biomarkkerin tila, reseptoritasot, jotka yhdistävät sitoutumisen vaikutukseen.

Lääke voi koskettaa kohteensa eikä silti pysty liikuttamaan polkua tai kasvainta.

Nämä rajat eivät koske vain tehokkuutta. Myös turvamuunnos katkeaa, yleensä lajierojen takia.

TGN1412 on tapaus, jonka kaikki mainitsevat. Anti-CD28-vasta-aine läpäisi laajan prekliinisen testauksen ja aiheutti sitten vakavan sytokiinin vapautumisreaktion terveillä vapaaehtoisilla. Lajien välinen biologinen samankaltaisuus ei ole biologista vastaavuutta.

Immuuni{0}}moduloivien hoitojen, kuten agonistien, bispesifisten lääkkeiden ja soluterapioiden, reseptorin ilmentyminen, immuunisolupopulaatiot ja aktivaatiokynnykset vaihtelevat lajeittain, ja nämä erot voivat piilottaa riskin. Malli tällaiselle ohjelmalle tulisi valita, koska asiaankuuluva farmakologia on säilynyt, ei siksi, että laji näyttää yleisesti ihmiseltä-.

Käytännön vastaus on lopettaa yhden parhaan mallin etsiminen.

Eri järjestelmät vastaavat erilaisiin kysymyksiin. Varhaiset mallit vahvistavat mekanismin ja luokittelevat yhdisteet. In vivo -tehokkuusmalleilla testataan farmakologiaa, altistus-vastetta, biomarkkereita ja etenemistä. Missä lajikohtainen-farmakologia tai merkitys ihmisille on avoin kysymys,NHP:ttai muutakääntäväjärjestelmät lisäävät sitä, mitä jyrsijät eivät voi.

Tyypillinen ketju saattaa toimia: mekanistiset mallit → tehokkuusmallit →PK/PDkarakterisointi → biomarkkerin arviointi → translaatiolajiarviointi.

Jokainen linkki poistaa erilaisen epävarmuuden. Tavoitteena ei ole yksi malli, joka tekee kaiken. Se on ohjelma, joka kaventaa jatkuvasti klinikalle tärkeitä tuntemattomia.

Kasvaimen tilavuus on tavallinen päätepiste ja harvoin riittävä.

Parempi tutkimus kysyy useita asioita kerralla. Onko mallin valotus riittävän korkea tukemaan aiottua vaikutusta? Onko kohde todella mukana tuossa altistumisessa? Tuottaako sitoutuminen odotetun loppupään muutoksen? Voiko molekyyli- taikuvantaminenerottaako biomarkkeri vastaajat{0}}vastaamattomista? Sisältääkö malli asiaankuuluvaa genetiikkaa, stroomaa, verisuonia ja immuunijärjestelmää? Pysyykö vaikutus ajan mittaan vai onko se vain kasvun varhainen notkahdus?

Tällä on eniten merkitystä hoidoissa, joiden hyöty ei kutistu. Immunoterapiat vaikuttavat immuunijärjestelmän tunkeutumisen ja aktivoitumisen kautta; anti-angiogeeniset aineet voivat muuttaa suonen rakennetta hyvissä ajoin ennen kuin tilavuus muuttuu. Kuvantaminen ja molekyylibiomarkkerit poimivat sen, mitä paksuus ei pysty.

Ei-{0}}kädelliseteivät ole universaali onkologian malli, ja lähempänä ihmistä evoluutiopuussa oleminen ei ole syy käyttää niitä.

He ansaitsevat paikkansa, kun kysymys riippuu biologiasta, jota jyrsijät eivät lisää: farmakologiasta, systeemisestä fysiologiasta, immuunibiologiasta, PK/PD:stä tai menetelmistä, jotka heijastavat klinikkaa. Niiden koko mahdollistaa myös pitkittäistyön, kuten sarjakuvauksen ja toistuvan näytteenoton, joita pienet eläimet eivät voi tukea. Prisysin kuvantamisalusta (MRI, CT, PET-CT, DSA) on rakennettu juuri tällaisiin toistuviin, kliinisesti vertailukelpoisiin mittauksiin.

Ratkaiseva tekijä on edelleen mekaaninen merkitys. NHP-tutkimus kannattaa tehdä, kun lääke-kohdevuorovaikutus ja reitti säilyvät, eikä kysymykseen voida vastata yksinkertaisemmalla järjestelmällä.

Prekliininen onkologiaohjelma voidaan järjestää neljän kysymyksen ympärille.

1. Onko lääke vuorovaikutuksessa aiotun kohteen kanssa? Solu- ja molekyyliset järjestelmät vastaavat tähän. 2. Tuottaako tämä vuorovaikutus odotetun biologian? Taudin-merkityt in vivo -mallit vastaavat tähän. 3. Mikä saa aikaan vasteen tai vastustuskyvyn? Genetiikka, biomarkkerit, immuunikonteksti, stroma, altistuminen: muuttujat, jotka selittävät, miksi hoito toimii yhdessä mallissa mutta ei toisessa. 4. Kuinka hyvin löydökset kulkeutuvat ihmisiin? PK/PD-suhteet, biomarkkeritiedot, lajien ristireaktiivisuus, kuvantaminen ja perustelluissa tapauksissa NHP-tutkimukset kertovat annoksen valinnasta ja kliinisestä riskistä.

Tämä siirtää keskustelun "onko malli hyvä?" "Antaako malli meille sen, mitä seuraava päätös tarvitsee?"

Mikään yksittäinen mallityyppi ei kestä tätä. Itseluottamus syntyy todisteiden yhdistämisestä.

CRO:ille ja kehittäjille tämä tarkoittaa sairausmallien yhdistämistä kvantitatiiviseen farmakologiaan, biomarkkerianalyysiin ja kuvantamiseen NHP-tutkimuksilla, joissa ne lisäävät jotain.Prisys Biotechtoimii näin: NHP-tautimallit on sidottu PK/PD-arviointiin, biomarkkerianalyysiin, patologiaan ja kliiniseen -vastaavaan kuvantamiseen erityisissä tiloissa, joissa on tiede- ja eläinlääkintähenkilöstö.

Pointti ei ole enää yksi positiivinen prekliiniset tulos. Se on todisteketju, jossa jokainen kokeilu poistaa tietyn epävarmuuden.

Onkologisten lääkkeiden kehittämisen vaikein osa ei ole pula eläinmalleista. Se esittää kliinisen kysymyksen mallista, joka ei sisällä vastausta.

Sunitinibi, setuksimabi ja TGN1412 näyttävät kolme versiota samasta virheestä: väärä sairauskonteksti, väärä molekyylikonteksti, väärä laji.

Korjaus on menettelyllinen. Aloita mekanismista, palaa malliin ja rakenna todisteketju linkki kerrallaan: sitoutuminen, farmakodynamiikka, tehokkuus, biomarkkerit, PK/PD, turvallisuus, kliininen merkitys. Tee niin, ja prekliininen työ lakkaa olemasta positiivisten tulosten etsimistä ja siitä tulee tapa löytää ongelmat, kun ne on vielä halpoja korjata.

Ota yhteyttä Prisys Biotechiin