Miksi hyvät in vitro -tiedot voivat olla heikompia in vivo|Prisys Biotech

Lääkekehityksessä in vitro -tuloksilla on todellinen painoarvo ehdokkaiden valinnassa. Biokemiallinen teho, soluaktiivisuus, selektiivisyys ja metabolinen stabiilius kuvaavat, kuinka molekyyli käyttäytyy määritellyssä määritysjärjestelmässä. He eivät kuvaa sitä, saavuttaako tämä molekyyli riittävän altistuksen tai tuottaako se farmakologista aktiivisuutta in vivo.

Tällä erolla on enemmän merkitystä, kun ohjelmat siirtyvät tavanomaisten pienten molekyylien ohi vasta-aineiksi, vasta-aine{0}}lääkekonjugaateiksi (ADC:iksi), peptideiksi ja oligonukleotidihoitoaineiksi.

In vitro -määritykset karakterisoivat yhtä biologista tai fysikaalis-kemiallista prosessia kerrallaan kontrolloiduissa olosuhteissa. In vivo -lääkkeen jakautuminen heijastaa imeytymisen, jakautumisen, aineenvaihdunnan, erittymisen, kudosaltistuksen, kohteen sitoutumisen ja farmakodynamiikan yhteisvaikutusta. Se, kuinka paljon kukin näistä vaikuttaa, vaihtelee huomattavasti huumemenetelmien välillä.

Maksan mikrosomaalinen stabiilius on itsessään heikko systeemisen puhdistuman lähde. Eliminaatio munuaisten ja sapen kautta, kuljettajaaktiivisuus, suoliston metabolia, plasman proteiineihin sitoutuminen, jakautuminen kudoksiin ja imeytyminen suun kautta vaikuttavat kaikki havaittuun PK-profiiliin. Hepatosyyttien stabiilius lisää toisen tietojoukon, mutta maksan ulkopuoliset puhdistumamekanismit jäävät molempien määritysten ulkopuolelle.

Vasta-aineterapiat ovat eri kehyksessä. Niiden jakautumista ei yleensä määritä CYP-välitteinen metabolia; systeemiseen altistumiseen ja farmakologiseen aktiivisuuteen vaikuttavat sen sijaan FcRn-kierrätys, kohde-välitteinen puhdistuma, jakautuminen kudoksiin, kohteen ilmentyminen ja molekyylien ominaisuudet. Pitkä plasman puoliintumisaika-on yhteensopiva huonon kohteen peiton kanssa toimintakohdassa.

ADC:t pinoavat useita muuttujia päällekkäin. Annostelun jälkeen vasta-ainealtistus, konjugaatin stabiilius, linkkerin pilkkoutuminen, lääke---vasta-ainesuhde (DAR), hyötykuorman vapautuminen ja metaboliitin muodostuminen liikkuvat kaikki samaan aikaan. Kokonaisvasta-aine on yksi numero sarjassa, joka sisältää myösehjä ADCja sen farmakologisesti merkitykselliset lajit, eikä se voi erota muita.

Peptidit ja oligonukleotidit törmäävät saman ongelman versioihin. Peptidin puoliintumisaika riippuu entsymaattisesta hajoamisesta, munuaispuhdistumasta, proteiineihin sitoutumisesta ja molekyylirakenteesta, eikä pidempi puoliintumisaika plasmassa pidennä farmakodynaamista aktiivisuutta. Oligonukleotidien tapauksessa plasmakonsentraatio seuraa usein farmakologista aktiivisuutta vähemmän kuin kudosjakauma, solunsisäinen altistus ja aiotun RNA- tai proteiinikohteen jatkuva modulaatio.

Seuraus opintojen suunnittelulle on selvä:PK-tiedot tulee lukea yhdessä kahden asian kanssa, missä lääke vaikuttaa ja mitkä molekyylilajit ovat farmakologisesti merkityksellisiä.

Siksi prekliiniset ohjelmat luetaanPK PD-päätepisteiden rinnalla, kudosaltistus, biomarkkerit, sitoutuminen kohteeseen ja toiminnalliset tulokset. Kun ohjelma niitä tarvitsee, pitkittäiskuvaus ja kvantitatiiviset käyttäytymisarvioinnit lisäävät lukemia taudin etenemisestä, kudosvasteesta, lääkkeiden jakautumisesta tai toiminnallisista muutoksista. Prisys non{2}}kädellisten (NHP) translaatiotutkimusalusta yhdistääNHP-tautimallitfarmakologian, PK/PD-arvioinnin, kuvantamisen ja muiden tutkimuksen päätepisteiden kanssa, jotka on mitoitettu kunkin prekliinisen ohjelman tavoitteiden mukaan.

Integroidut tutkimukset esittävät vaikeamman kysymyksen kuin siitä, tuottaako ehdokas havaittavaa vaikutusta eläinmallissa. He testaavat, kuinka altistuminen,tavoitteen sitoutuminen, farmakodynamiikka, tehokkuus ja turvallisuusliittyvät toisiinsa, ja ne paljastavat translaation epävarmuutta ennen kliinistä kehitystä.

In vitro -tiedot ovat edelleen lääkekehityksen perusta. Prekliinisen tutkimuksen on osoitettava yhteys näiden löydösten ja in vivo -altistuksen ja farmakologisten vaikutusten välillä.

Ota yhteyttä Prisys Biotechiin