Akuutti keuhkotulehdus ja akuutti keuhkovaurio (ALI), mukaan lukien akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), ovat edelleen suuria kliinisiä haasteita korkean sairastuvuuden ja kuolleisuuden vuoksi. Keskeinen este lääkekehityksessä näihin käyttöaiheisiin on tavanomaisten jyrsijämallien rajallinen translaatiorelevanssi.
Prisys Biotech on perustanut alipopolysakkaridin (LPS){0}}aiheuttaman akuutin keuhkotulehduksen (ALI) mallicynomolgus-apinoissamuodostaen sen keskeisen osanHengitystiesairauksien (Respirology) tutkimusfoorumi. Tämä ei--kädellinen (NHP) -malli on suunniteltu tiivistämään ihmisen keuhkojen tulehdusvasteet ja tukemaan vankkojaprekliininen farmakodynaaminen ja biomarkkeri{0}}tehokkuuden arviointi.
Mallin yleiskatsaus
Mallin nimi: LPS-Indusoitu akuutti keuhkotulehdus / akuutin keuhkovaurion malli Cynomolgus-apinoilla
Ensisijainen käyttötarkoitus:
Simuloi ihmisen ALI/ARDS:n tulehduspatofysiologiaa ja arvioi anti-inflammatoristen, keuhkoja-suojaavien ja regeneratiivisten hoitojen tehokkuutta
Laji:Cynomolgus apina (Macaca fascicularis)
Käännösperusteet:
Ei--kädelliset ovat hyvin samankaltaisia ihmisten kanssa keuhkojen anatomiassa, immuunisäätelyssä ja tulehduksellisissa signalointireiteissä, mikä tarjoaa paremman ennustusarvon jyrsijämalleihin verrattuna.
Mallin induktiomenetelmät
Tarkka bronkoskooppinen hoito
Induktioaine:Lipopolysakkaridi (LPS)
Hallintoreitti:Bronkoskooppinen tiputus ennalta määriteltyihin keuhkojen lohkoihin
Kohdennettu induktio:
Tyypillisesti rajoitettu valittuihin lohkoihin (esim. vasen alakeila tai oikea alakeila), mikä mahdollistaa apaikallinen keuhkovauriomallisäilyttäen samalla sisäiset kontrollit hoitamattomissa lohkoissa (jota kuvataan yleisesti "3/4 keuhkovaurioksi").
Dynaaminen annoksensäätöstrategia
Aloitusannos:Kasvava päiväannos per keuhkolohko
Annoksen modulaatio:
LPS-annos ondynaamisesti lisääntynyt tai laskenut päivittäisten rintakehän TT-löydösten perusteella, mikä mahdollistaa vamman vakavuuden ja tulehdustaakan tarkan hallinnan.
Opintojen kesto:
Tyypillinen pilotti- tai farmakologinen tutkimus kestää7 päivää, jatkuvalla valvonnalla koko induktiovaiheen ajan.
Tämä säädettävä muotoilu mahdollistaa mallintamiseneri vaikeusasteiset keuhkotulehdukset, joka tukee asteittaista farmakodynaamista arviointia.
Kattava arviointi- ja lukujärjestelmä
ALI NHP -mallissa on amoniulotteinen arviointikehysvarmistaen vankan ja toistettavan tiedon tuoton.
Kuvantamisen arviointi
Rintakehän TT (ei-kontrasti):
Suoritetaan ennen perehdyttämistä ja päivittäistä{0}}induktiota
Mahdollistaa keuhkotulehduksen, konsolidaation ja eksudatiivisten muutosten pitkittäisen visualisoinnin
Bronkoalveolaarinen huuhtelunesteen (BALF) analyysi
Näytteenotto:Päivittäinen BALF-kokoelma kohdekeuhkolohkosta
Soluanalyysi:
Solujen kokonaismäärä ja erotusmäärät
Makrofagien ja neutrofiilien kvantifiointi
Merkittävä neutrofiilien osuuden kasvu LPS-altistuksen jälkeen
Sytokiinien profilointi:
Pro-inflammatoristen välittäjien (esim. IL-6) mittaus BALF-supernatantissa ELISA:lla tai vastaavilla määrityksillä
Prisys ALI NHP -mallin tärkeimmät edut
Korkea käännösrelevanssi:Muiden kuin{0}}kädellisten käyttö kattaa prekliinisten ja kliinisten tulosten välisen kuilun.
Standardoitu ja toistettava:Bronkoskooppinen annostelu varmistaa tarkan paikantamisen ja tasaisen vamman induktion.
Dynaamisesti ohjattava vakavuus:CT-ohjattu annoksen säätö mahdollistaa lievän tai vaikean keuhkotulehduksen joustavan mallintamisen.
Monitasoiset{0}}lukemat:Integroidut kuvantamis-, fysiologiset, solu- ja molekyylipäätepisteet tarjoavat kattavan kuvan keuhkovauriosta ja terapeuttisesta vasteesta.
Sovellukset lääkekehityksessä
LPS{0}}indusoitu ALI NHP -malli soveltuu hyvin arvioimaan:
- Pienet{0}}molekyyliset tulehdusta estävät-aineet:Neutrofiilien infiltraation, sytokiinien suppression ja systeemisten tulehdusmerkkien arviointi.
- Biologiset ja kohdennetut hoidot:Mukaan lukien anti-sytokiinivasta-aineet ja polku-spesifiset estäjät.
- Keuhkoja-suojaavat ja uudistavat hoidot:Keuhkopöhön vähenemisen ja alveolaarisen epiteelin korjauksen arviointi.
- Uudet keuhkolääkkeiden annostelujärjestelmät:Keuhkoihin kohdistetun-jakautumisen ja paikallisen tehon kuvaus.
Verrattuna jyrsijöiden ALI-malleihin, tästä NHP-alustasta luodut tiedot tarjoavatkorkeampi luottamus kliiniseen käännökseen, mikä auttaa vähentämään myöhäisen{0}}vaiheen kehitysriskiä.
Integroitu alustatuki Prisys Biotechissa
Prisys Biotechin Shanghain tutkimus- ja kehityskeskus on täysin varustettu tukemaan ALI NHP -tutkimuksia, mukaan lukien:
- Bronkoskopiajärjestelmät
- Erilliset eläinten CT-kuvausalustat
- Keuhkojen toiminnan testauslaitteet
- Bioturvallisuuslaboratoriot
- Kokeneet eläinlääkintä-, kirurgiset ja tekniset tiimit
Eläinten koulutuksesta ja mallin induktiosta näyteanalyysiin ja tietojen tulkintaan Prisys toimittaapäästä-päähän-päähän, korkealaatuinen-suoritusstandardoiduissa ja hyvinvoinnin{0}}yhteensopivissa olosuhteissa.
Johtopäätös
TheLPS-indusoidun akuutin keuhkotulehduksen malli cynomolgus-apinoissakehittämä Prisys Biotech edustaa atiukka, hallittava ja erittäin translatiivinen prekliininen alustahengityselinten lääkkeiden kehittämiseen. Yhdistämällä tarkan induktion, dynaamisen vakavuuden hallinnan ja kattavat monitasoiset arvioinnit, tämä malli tarjoaa tutkijoille luotettavaa farmakodynaamisia ja biomarkkeritietoja, jotka tukevat varmaa etenemistä kliiniseen kehitykseen.
