Ei-invasiivinen kuvantaminen lisää pitkittäisulottuvuutta kädellisten (NHP) maksatutkimuksiin, mutta erilaiset MRI-tekniikat mittaavat erilaisia biologisia piirteitä. MRI-peräinen protonitiheysrasvafraktio (MRI-PDFF) arvioi rasvasta johtuvien liikkuvien protonien osuuden suhteessa yhdistettyyn rasvan ja veden signaaliin. Se määrittää maksan rasvakudoksen määrän; se ei mittaa kollageenia taifibroosisuoraan.Maksan biopsiatarjoaa kudosta histopatologiseen arviointiin, mukaan lukien fibroosin vaiheet, mutta se ottaa näytteitä vain pienestä osasta elimeä.
Fibroosikysymyksessä kiinnostava kuvantamismitta on fibroosilähtöinen mitta, kuten MRE-peräinen maksan jäykkyys tai MRI-peräinen ekstrasellulaarinen tilavuus (ECV), luetaan biopsian rinnalla. PDFF täydentää niitä päätepisteitä, kun steatoosi on osa mallia tai hoitohypoteesia.
Yhdistä kuvantamismenetelmä päätepisteeseen
MRI-PDFF on maksan rasvan määrä. Se on hyödyllinen ruokavalion aiheuttamissa ja muissasteatoottiset maksamallitkun tutkimuksessa kysytään, muuttuuko maksan rasva ajan myötä vai vastauksena interventioon. Muutos PDFF:ssä tarkoittaa muutosta mitatussa rasvafraktiossa. Se ei yksinään ole todiste siitä, että fibroosi olisi taantunut tai edennyt.
MRE arvioi kudoksen jäykkyyden mekaanisesti indusoitujen leikkausaaltojen etenemisen perusteella. Maksan jäykkyys liittyy fibroosiin, mutta mittaus on epäsuora ja siihen vaikuttavat myös muut tekijät, kuten tulehdus, tukkoisuus, kolestaasi, hankintaolosuhteet ja tekninen laatu. MRI-peräinen ECV on erilainen parametri, joka yleensä lasketaan ennen ja jälkeen varjoainemittauksista hematokriittikorjauksella. Nämä kaksi menetelmää eivät ole keskenään vaihdettavissa.
Biopsia mahdollistaa kudosnäytteen suoran tutkimisen. Protokollasta riippuen patologia raportoi fibroosivaiheen, steatoosin, tulehduksen, hepatosyyttien ilmapalloilun, sappitiemuutosten ja muita ominaisuuksia. Histologia ottaa näytteitä pienestä elimestä, ei koko maksasta, ja näytteenottopaikka, näytteen riittävyys, värjäys, pisteytysmenetelmä ja lukijan vaihtelu vaikuttavat kaikki tulokseen. NHP-tutkimuksissa toistuva näytteenotto on myös perusteltava eläinten hyvinvoinnin, menettelytaakan ja tiedon tieteellisen arvon kannalta.
Menetelmät eroavat toisistaan sen suhteen, mitä ne mittaavat ja miten tuloksia tulisi tulkita:
- MRI-PDFFmittaa maksan rasvaosuuden. Se mittaa steatoosin ja sen muutoksen ajan myötä; se ei mittaa fibroosia suoraan.
- MREarvioi leikkausaaltoperäisen kudoksen jäykkyyden. Se voi tukea ei-invasiivisen fibroosin arviointia, jos se on validoitu, mutta jäykkyys on epäsuoraa ja myös ei-fibroottiset tekijät vaikuttavat siihen.
- MRI-ECVarvioi kontrastilla tehostetun solunulkoisen tilavuusosuuden. Sen käyttö fibroosin arvioinnissa on protokollakohtaista ja vaatii validointia, eikä se ole vaihdettavissa MRE:n kanssa.
- Biopsia histologiallaluonnehtii maksanäytteen kudoksen piirteitä, mukaan lukien fibroosivaihe ja kudosvaurio. Näytteenotto on rajoitettua, ja pisteytys ja toistettavuus vaativat valvontaa.
Mitä NHP-tutkimukset osoittavat ja mitä eivät
Julkaistu NHP-työ tarjoaa esimerkkejä MRI-pohjaisista maksamittauksista yhdistettynä histologiaan, vaikka menetelmät ja mallit on nimettävä tarkasti. Prospektiivitutkimuksessa 48cynomolgus-apinoita, maksan ECV mitattiin eläimillä, joilla oli alkoholiton steatohepatiitti, ja sitä verrattiin histologiseen fibroosivaiheeseen. Tuossa tutkimuksessa arvioitiin MRI-peräinen ECV; se ei ole MRE:n tai MRI-PDFF:n validointi fibroosille.[1]
Myöhemmässä raportissa tutkittiin 104 cynomolgus-apinaa, joilla oli biopsialla vahvistettu varhainen fibroosi (F1), ja 10 tervettä kontrollia. Se arvioi MRI-ECV:n yhdessä PDFF:n kanssa. Raportti yhdisti ECV:n varhaiseen fibroosin arviointiin ja PDFF:n rasvan kvantifiointiin; PDFF korreloi NAFLD-aktiivisuuspisteen (NAS) histologisen steatoosikomponentin kanssa. Tulokset tukevat kahden MRI-mitan käyttämistä eri päätepisteissä kyseisessä kohortissa. Niissä ei vahvisteta PDFF:ää fibroosin mittana, eivätkä ne määrittele siirrettäviä raja-arvoja muille lajeille, tautimalleille, skannereille tai laboratorioille.[2]
Ihmistutkimukset auttavat selittämään aiotun eron menetelmien välillä, mutta ne eivät korvaa NHP-validointia. Pitkittäinen analyysi potilailla, joilla onNASHEsimerkiksi arvioitiin MRE-jäykkyyttä fibroosivastetta vastaan ja MRI-PDFF:n steatoosivastetta vastaan käyttämällä biopsialöydöksiä vertailuna. Kirjoittajat kuvasivat tuloksia alustaviksi ja vaativat lisäarviointia.[3] Ihmisten suorituskykyarviot eivät ole vakiintuneita NHP:n toimintaominaisuuksia.
Biopsia on edelleen informatiivinen, mutta se ei ole koko maksan viite
Biopsia erottaa kudoksen piirteet, joita kuvantaminen ei ratkaise, ja se tarjoaa fibroosivaiheen ennalta määrätyn pisteytysjärjestelmän perusteella. Se auttaa myös määrittämään, onko mallille tyypillistä pääasiassa steatoosi, steatohepatiitti, kolestaattinen vamma vai jokin muu patologia. Ydinbiopsia edustaa kuitenkin pientä kudosnäytettä. Fokaalinen näyte ei välttämättä kuvasta leesioiden jakautumista maksassa, ja ilmeinen muutos aikapisteiden välillä voi osittain heijastaa näytteenottoa tai lukijan vaihtelua.
Myös pisteytysterminologialla on merkitystä. Yleisesti käytetyssä NAFLD-aktiivisuuspisteytyskehyksessä NAS on steatoosin, lobulaarisen tulehduksen ja hepatosellulaarisen ilmapallon painottamaton summa. Fibroosi arvioidaan erikseen laajemmassa histologisessa pisteytysjärjestelmässä, eikä se ole osa NAS-kokonaisarvoa.[4] Jos fibroosi on ensisijainen päätetapahtuma, protokollassa tulee mainita fibroosin vaiheistusmenetelmä ja raportoida se erikseen NAS:sta.
Tutkimuksen suunnittelunäkökohdat sarja-NHP-arvioinnissa
Mallin etiologian tulisi ohjatakuvantamispaketti. Ruokavalion aiheuttama steatoottinen tai steatohepatiittimalli oikeuttaa PDFF:n mittaamisen fibroosiin liittyvän päätepisteen rinnalla. Sappitiehyiden ahtauma tai ligaatiomalli edustaa kolestaattista vauriota, eikä sen pitäisi olettaa lisäävän metabolista steatohepatiittia. Kummassakaan asetuksessa mitta, joka toimii yhdessä mallissa, ei välttämättä toimi samalla tavalla toisessa.
Kun kuvantamista ja biopsiaa käytetään yhdessä, protokollassa tulee määrittää ensisijainen päätepiste ennen tutkimuksen aloittamista. Tärkeitä yksityiskohtia ovat laji ja malli, kuvantamissekvenssi ja skanneri, hankinnan ajoitus, paasto- ja anestesiaolosuhteet tarvittaessa, kiinnostavat alueet, kuvan laatukriteerit, biopsian sijainti ja ajoitus, histologiset värjäykset, fibroosin pisteytysmenetelmä, lukijan sokaisu ja analyysisuunnitelma. Jos on tarkoitus tehdä toistuvia mittauksia, myös eläimen sisäinen toistettavuus ja odotettu biologinen muutosväli ovat tärkeitä.
Parikuvaus ja histologia kuvaavat, kuinka kuvantamismitta liittyy kudoslöydöksiin tietyssä mallissa. Tämä suhde on arvioitava ennalta määrätyillä menetelmillä ja riittävällä taudin vakavuusalueella. Pelkästään korrelaatio ei vahvista, että kaksi päätepistettä ovat keskenään vaihdettavissa tai että kuvantamismuutos ennustaa hoitoon liittyvää muutosta fibroosissa.
Päätepisteiden valinta tutkimuskysymyksen mukaan
Jos ensisijainen kysymys koskee maksan rasvaa, MRI-PDFF on sopiva kvantitatiivisen kuvantamisen päätepiste, ja histologia tai muut tutkimuskohtaiset toimenpiteet tarjoavat täydentävän kontekstin. Jos ensisijainen kysymys koskee fibroosia, fibroosilähtöistä mittaa, kuten MRE tai MRI-ECV, sovelletaan vain, jos protokolla ja malli tukevat sitä; histologinen fibroosin vaiheistus voidaan sisällyttää kudosvertailijana. Jos tutkimus koskee sekä steatoosia että fibroosia, määritä ennalta erilliset päätepisteet sen sijaan, että yhdistäisit ne yhdeksi tulkinnaksi.
NHP-maksatutkimuksessa valinta kuvantamisen ja biopsian välillä riippuu kysymyksestä, ei siitä, kumpi menetelmä on yleensä parempi. Kuvantaminen tukee toistuvaa, ei-invasiivista mittausta maksassa; biopsia luonnehtii näytekudosta. Jommankumman menetelmän arvo riippuu biologisesta päätepisteestä, sairausmallista, validointitodistuksesta ja tutkimuksen suunnittelusta. MRI-PDFF on maksan rasvan mitta; fibroosipäätelmät tarvitsevat fibroosikohtaista näyttöä.
Viitteet
- Lyu L, Liu XL, Rui MP, et ai.Magneettikuvauksella saadut maksan ekstrasellulaariset tilavuusfraktiot voivat määrittää maksafibroosin kvantitatiivisesti: validointitutkimus apinoilla, joilla on alkoholiton steatohepatiitti.Euroopan radiologia. 2020. doi:10.1007/s00330-020-06902-w. PMID: 32377814.
- Rui MP, Zhu XY, Lü L, Liu XL, Fan D, Zhu ZH, et ai.磁共振细胞外容积分数联合PDFF成像在NAFLD食蟹猴模型中对早期肝脏纤维䷯化的[MRI-ECV:n diagnostinen arvo yhdistettynä MRI-PDFF-kuvaukseen varhaisen maksafibroosin varalta NAFLD cynomolgus -apinamallissa]. Chinese Journal of CT and MRI. 2024;(5):120–122. Päiväkirjan ennätys. (Kiinankielinen artikkeli.)
- Jayakumar S, Middleton MS, Lawitz EJ, et ai.Pituussuuntaiset korrelaatiot MRE:n, MRI-PDFF:n ja maksan histologian välillä alkoholittomalla steatohepatiittia sairastavilla potilailla: Selonsertibi-vaiheen II tutkimuksen tietojen analyysi.Journal of Hepatology. 2019. doi:10.1016/j.jhep.2018.09.024. PMID: 30291868.
- Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et ai.Alkoholittoman rasvamaksasairauden histologisen pisteytysjärjestelmän suunnittelu ja validointi.Hepatologia. 2005;41(6):1313–1321. doi:10.1002/hep.20701. PMID: 15915461.
