ADC:iden monimutkaisen ja monipuolisen rakenteen sekä biologisten näytteiden vapautuvien pien{0}}molekyylilääkkeiden alhaisen pitoisuuden vuoksi,farmakokinetiikka (PK)arviointi tuo mukanaan useita haasteita. Nämä haasteet liittyvät ensisijaisesti PK-ominaisuuksiin, PK-PD-korrelaatioihin, kohdeanalyytteihin, bioanalyyttisiin menetelmiin ja tietojen tulkintaan.
PK-tutkimuksen suunnittelu ja lajien valinta ADC:ille
ADC:iden spesifisyyden vuoksi on suositeltavaa suorittaa PK-tutkimukset kerta--ja usean annoksen- PK-tutkimukset asiaankuuluvilla eläinlajilla. Jos jyrsijöillä ei ole farmakologista merkitystä tai vain muut kuin -jyrsijälajit ovat merkityksellisiä, PK-tutkimukset voidaan rajoittaa muihin kuin-jyrsijälajeihin. Lajien väliset PK-erot voivat vaikuttaa merkittävästi annos-vasteennusteisiin toksikologisissa tutkimuksissa, ja kunkin ADC:n PK-arvioinnin tulee noudattaa tapauskohtaista lähestymistapaa sen ominaisuuksien perusteella. ADC-formulaation, -pitoisuuden ja -antomenetelmän tulee olla mahdollisimman lähellä toksikologiassa tai kliinisissä kokeissa käytettyjä menetelmiä, ja antoformulaation pitoisuus on vahvistettava tutkimusten aikana.
Tärkeimmät ADC PK -analyytit ja -parametrit
Yleisiä analyyttejä ADC PK -profilointiin ovat:
- Ehjä ADC ja/tai kokonaisvasta-aine(sekä konjugoitu että konjugoimaton).
- Ilmainen pieni{0}}molekyylinen lääkeja/tai paljaat vasta-aineet (jos ADC kilpailee kohteeseen sitoutuvan vasta-aineen kanssa, tästä havaitsemisesta tulee myös merkittävää).
ADC:iden PK-ydintutkimukset arvioivat ADC:n stabiilisuutta, plasman pitoisuus-aikakäyrää,imeytyminen, jakautuminen, aineenvaihdunta ja erittyminen (ADME). Uusille pienille molekyyleille on suositeltavaa integroida in vivo- ja in vitro -menetelmät järjestelmän altistumisen, plasman proteiineihin sitoutumisen ja erittymisominaisuuksien määrittämiseksi. Jakaantumista kasvaimiin ja normaaleihin kudoksiin tulee myös tutkia, ja pienimolekyylisten lääkeaineenvaihduntatuotteiden kattava arviointi, mukaan lukien systeemialtistus, metaboliittien profilointi ja puhdistumareitit, saattaa olla tarpeen.
ADC:n aineenvaihdunta- ja eritysmekanismit
ADC:iden ensisijaiset eliminaatiomekanismit sisältävät kaksi reittiä:
- Irrottaminen– linkkerin pilkkominen vapauttaa pienen{0}}molekyylisen lääkkeen säilyttäen samalla vasta-ainerungon.
- Hajoaminen– vasta-aineen hajoaminen peptideiksi/aminohapoiksi ja vapaiden tai toisiinsa liittyvien pienimolekyylisten{0}}toksiinien vapautuminen.
ADC-pitoisuuden väheneminen in vivo tapahtuu pääasiassa entsymaattisen hajoamisen ja pienimolekyylisten lääkkeiden irtoamisen kautta. Kokonaisvasta-aineen ja ADC:n väliset erilaiset poistumisnopeudet heijastavat ADC:n in vivo -stabiilisuutta ja antavat epäsuorasti näkemyksiä linkkerin stabiilisuudesta ja hyötykuorman vapautumisnopeuksista. Lisäksi ADC:n PK-tutkimukset hyötyvät immunogeenisyysarvioinneista, jotta voidaan seurata anti-ADC-vasta-aine (ATA) -vasteita, jotka edistävät ADC:n puhdistumaa ja voivat vaikuttaa terapeuttiseen tehokkuuteen ja turvallisuuteen.
ADC:n jakautuminen ja kliininen merkitys
ADC:n jakautuminen in vivo muistuttaa tyypillisesti konjugoimattoman vasta-aineen jakautumista, koska vasta-aineet määräävät suurelta osin ADC:n rakenteen. Aluksi verenkiertoon rajoittuneina ADC:t tunkeutuvat kudoksiin rajoitetusti, mutta niillä on taipumus kerääntyä korkean -veren-virtauksen elimiin (esim. maksaan, munuaisiin). ADC:iden biologinen jakautuminen riippuu kohdeantigeenin ilmentymisestä ja solujen internalisaationopeuksista. ADC-lääkkeet voivat kerääntyä kohde- ja ei-kohdekudoksiin mahdollisten farmakologisten tai toksikologisten vaikutusten seurauksena sytotoksisten hyötykuormien vapautumisen seurauksena.
ADC:n biologisen jakautumisen ymmärtäminen on välttämätöntä sen farmakologisen ja toksikologisen profiilin korreloimiseksi, optimoidun ADC-suunnittelun tukemiseksi ja kliinisen turvallisuusarvioinnin ohjaamiseksi.
Yhdistetyt lähestymistavat ADC PK -tutkimuksessa
ADC PK:n monimutkaisuus edellyttää yhdistettyä lähestymistapaa, jossa käytetään in vivo, in vitro,eläinja ihmisopinnot. Integroidut lähestymistavat-kuten stabiilisuustutkimukset eri lajien ja kohde-ilmentävien solulinjojen välillä-selventävät ADC-aineenvaihduntaa, auttavat metaboliitin tunnistamisessa ja vahvistavat prekliinisen merkityksen. Esimerkiksi T-DM1:n kehityksessä rotilla tehdyt ADC- ja DM1-aineenvaihduntatutkimukset antoivat perustavanlaatuisia tietoja ihmiskokeille ja korostivat lääke-lääkkeiden yhteisvaikutusten (DDI) seurantaa, kun ADC:itä annetaan samanaikaisesti CYP3A4/5-estäjien kanssa.
