Uusien lääkkeiden kehitys voidaan jakaa neljään päävaiheeseen: (1) Drug Discovery, (2) Prekliiniset tutkimukset, (3) Kliiniset tutkimukset ja (4) New Drug Application (NDA). Prekliinisen vaiheen aikana tehdään farmakokinetiikkaa ja toksikologiaa koskevia tutkimuksia. Näissä tutkimuksissa on mukana eläinkokeita, kuten rottia, hiiriä, kaneja ja apinoita, mikä edellyttää yksinkertaisten formulaatioiden (ei--kliinisten formulaatioiden) käyttöä eläinannostelussa. Varhaiset lääkemolekyylit, jotka olivat tyypillisesti pieniä ja riittävän liukoisia, voitiin käsitellä yksinkertaisilla formulaatioilla. Useimmilla nykyaikaisilla lääkemolekyyleillä on kuitenkin huono liukoisuus, mikä tekee perinteisistä formulaatioista riittämättömiä. Siten prekliinisten formulaatioiden (PCF) kehittäminen on tarpeen prekliinisen tutkimuksen tarpeiden täyttämiseksi.
Varhaisten prekliinisten formulaatioiden päätarkoitukset
Varhaisia prekliinisiä formulaatioita käytetään pääasiassa farmakologisiin tutkimuksiin, farmakokinetiikkatutkimuksiin ja yleisiin toksikologisiin tutkimuksiin. Farmakologia tutkii lääkkeiden ja kehon välisiä vuorovaikutuksia ja toimii siltana farmasian, lääketieteen, lääketieteen perustieteen ja kliinisen lääketieteen välillä. Se sisältää farmakodynamiikan (PD) ja farmakokinetiikan (PK) tutkimuksen. PK keskittyy elimistön vaikutuksiin lääkkeeseen, mukaan lukien imeytyminen, jakautuminen, aineenvaihdunta ja erittyminen (ADME), sekä lääkkeen vaikutusten ja veren pitoisuuden väliseen suhteeseen ajan kuluessa. PD tutkii lääkkeiden vaikutuksia ja mekanismeja kehossa. Yleinen toksikologia tutkii kemiallisten aineiden myrkyllisiä vaikutuksia tietyillä annosalueilla eri altistusjaksoilla, mukaan lukien akuutin ja kroonisen toksisuuden tutkimukset. Tutkimusten tavoitteet, käytetyt eläinlajit, antoreitit, annostelutiheys ja -kesto sekä muut tekijät vaikuttavat kaikki varhaisten prekliinisten formulaatioiden kehittämisstrategioihin.
Prekliiniset tutkimukset koskevat pääasiassa eläimiä, kuten rottia, hiiriä, koiria, apinoita, kaneja ja sikoja. Yleisimmin käytettyjä ovat rotat, hiiret, koirat ja apinat. Eläimet luokitellaan koon mukaan pieniin eläimiin (rotat ja hiiret) ja suuriin eläimiin (koirat, apinat, kanit ja siat). Pieniä eläimiä, kuten rottia ja hiiriä, käytetään laajalti seulonnassa niiden pienen koon, nopean lisääntymisen ja tehokkuustutkimusten mallintamisen helppouden vuoksi. Prekliinisissä tutkimuksissa tarvitaan suuria eläimiä ihmisen farmakokinetiikan ennustamiseksi. Useimmin käytettyjä koiria, apinoita ja kaneja, erityisesti rottia, käytetään.
Koirat prekliinisissä tutkimuksissa
Rottien ja hiirten lisäksi kokeissa käytetään yleisesti koiria, erityisesti beagleja. Aikuiset beaglit painavat tyypillisesti 7-10 kg, niillä on nöyrä luonne, tarkka haju- ja kuuloaisti, ja ne sopeutuvat hyvin erilaisiin ympäristöihin, joten niitä on helppo hallita ja kouluttaa. Niiden pieni koko helpottaa kokeellisia toimenpiteitä ja ylläpitoa, ja niillä on vakaat ja erinomaiset geneettiset ominaisuudet ilman perinnöllisiä neurologisia sairauksia, mikä tarjoaa toistettavia ja johdonmukaisia tuloksia tutkimuksissa. Beaglit ovat erittäin kestäviä, ja niillä on vahva vastustuskyky sairauksia vastaan, joten ne sopivat ihanteellisesti kokeisiin. Niiden elimet toimivat johdonmukaisesti ja ruumiinlämpö pysyy vakaana, mikä varmistaa luotettavat vasteet kokeissa. Beaglit saavuttavat sukukypsyyden suhteellisen varhain (8-12 kuukautta), niillä on suuri pentuekoko ja ne eivät ole aggressiivisia, mikä yksinkertaistaa laboratoriohoitoa. Heidän iloinen luonne säilyy ennallaan useiden kokeiden jälkeenkin. Nämä ominaisuudet tekevät beagleista sopivimman kansainvälisen lääketieteellisen ja biologisen yhteisön tunnustaman koekoiran. Yleisiä menetelmiä lääkkeiden antamiseksi koekoirille ovat ihonalainen injektio, lihaksensisäinen injektio, suonensisäinen injektio ja oraalinen letku.
Apinat prekliinisissä tutkimuksissa
Apinoita käytetään laajalti myös prekliinisissä tutkimuksissa, koska ne ovat anatomisesti ja geneettisesti samankaltaisia ihmisten kanssa, toisin kuin jyrsijät, kuten hiiret ja kanit. Apinat voivat saada tartunnan lähes kaikilla ihmisten sairauksilla ja viruksilla, mikä tekee niiden käytöstä prekliinisissä kokeissa tarkempaa. Yleisesti käytettyjä kokeellisia apinoita ovat rapu-syövä makaki ja reesusmakaki. 1960-luvulla ihmisten lääkeainekokeita suoritettiin vain rotilla. Talidomidi-niminen lääke, joka on tarkoitettu raskaana olevien naisten aamupahoinvoinnin hoitoon, hyväksyttiin rotatestien jälkeen. Se johti kuitenkin traagisiin seurauksiin: yli 10 000 vastasyntynyttä yli 30 maassa syntyi fokomelialla (vakavat raajan epämuodostumat) talidomidin sivuvaikutusten vuoksi. Tämä tragedia johtui merkittävistä geneettisistä eroista rottien ja ihmisten välillä. Tällaisten tragedioiden estämiseksi hallitukset maailmanlaajuisesti nostivat lääkevalmisteiden kliinisten tutkimusten hyväksyntöjä. FDA vaatii nyt, että lääkkeet tai rokotteet testataan sekä jyrsijöillä (kuten rotilla tai hiirillä) että muilla{13}}jyrsijöillä (kuten koirat ja apinat) ennen kliinisiin kokeisiin ryhtymistä. Samoin Kiinassa kaikkien uusien lääkekehitysten taustalla on oltava kädellisillä tehdyistä tutkimuksista tehdyt luotettavat johtopäätökset ennen kliiniseen tutkimukseen siirtymistä.
