Virtsahapon aineenvaihdunta ihmisillä vs apinoilla: translaatiovaikutukset lääkekehitykseen

Ihmiset ja apinat: yhteinen genomi, erilainen aineenvaihduntaMitä virtsahappobiologia paljastaa translaatiolääkkeiden kehittämisestä

Reesusmakakeilla tehty tutkimus on osoittanut, että seerumin virtsahapon lähtötasot näissäei-{0}}kädelliset (NHP)ovat noin -kymmenesosa ihmisillä havaituista. Tämän näennäisen pienen numeerisen eron takana on ratkaiseva evoluutiotapahtuma-, joka muokkaa edelleen metabolisten lääkkeiden kehityksen onnistumista ja epäonnistumista nykyään.

Prekliinisissä tutkimuksissa tutkijat kohtaavat usein hämmentävän tuloksen: yhdisteet, jotka osoittavat voimakasta uraattia-alentavaa tehoa apinoilla tehdyissä tutkimuksissa, osoittavat usein vain vähän tai ei ollenkaan hyötyä ihmisillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa. Tämä translaatiovaje ei ole satunnainen. Sen sijaan se heijastaa perustavanlaatuista metabolista eroa ihmisten ja heidän lähimpien kädellisten sukulaistensa välillä.

Tämän eron ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää rationaalisen mallin valinnan, tutkimuksen suunnittelun ja tietojen tulkinnan kannalta metabolisten ja munuaislääkkeiden kehittämisessä.

Useimmissa nisäkkäissä virtsahappo ei ole puriinien aineenvaihdunnan lopputuote. Funktionaalinen urikaasi (uraattioksidaasi) muuttaa virtsahapon allantoiiniksi, hyvin liukoiseksi yhdisteeksi, joka erittyy helposti virtsaan.

Vertailevat genomiset ja fylogeneettiset analyysit osoittavat, että tämä reitti säilyy ehjänä suurimmassa osassa ei-{0}}kädellisiä, mukaan lukien rhesus- ja cynomolgus-apinoita. Sitä vastoin hominoidisuku-mukaan lukien ihmiset ja ihmisapinat-koki urikaasin aktiivisuuden kriittisen menetyksen.

Molekyyliset todisteet viittaavat siihen, että eoseenin lopusta varhaiseen oligoseenijaksoon (noin 20–30 miljoonaa vuotta sitten) progressiiviset mutaatiot vähensivät urikaasin katalyyttistä tehokkuutta. Avainsubstituutio (F222S), joka tunnistettiin esi-isien hominoideista, johti dramaattiseen entsyymiaktiivisuuden laskuun ja lopulta täydelliseen toiminnalliseen inaktivoitumiseen.

Tämän seurauksena virtsahaposta tuli ihmisten puriiniaineenvaihdunnan lopputuote-harvinainen ominaisuus nisäkkäillä.

Nämä evoluutiomuutokset johtavat silmiinpistäviin fysiologisiin eroihin:

Ihmiset

• Aikuiset urokset: ~2,4–7,4 mg/dl
• Aikuiset naiset: ~1,4–5,8 mg/dl

Rhesus-apinoita: ~0,87 mg/dl

Jyrsijät (rotat): ~1,9–2,0 mg/dl

koirat: ~0,0–1,0 mg/dl

Siten ihmisillä on seerumin virtsahappopitoisuudet, jotka ovat tyypillisesti 3–10 kertaa korkeammat kuin useimpien koe-eläinten, mukaan lukien NHP:t, pitoisuudet.

Tärkeää on, että tämä ero ei ole pelkästään määrällinen,{0}}se heijastaa täysin erilaista metabolista päätepistettä.

Ihmisillä mononatriumuraatti ylikyllästyy nivelnesteessä, kun seerumin virtsahappopitoisuus ylittää noin6,8 mg/dl 37 asteessa, mikä lisää kiteiden kertymisen ja kihdin riskiä.

Apinat harvoin lähestyvät tätä kynnystä kahdesta keskeisestä syystä:

• Funktionaalinen urikaasitoiminta, joka hajottaa jatkuvasti virtsahappoa
• Rajoitettu kyky ylläpitää kohonneita uraattipitoisuuksia, jopa kokeellisessa haasteessa

Esimerkiksi Tang et ai. (2021) raportoivat, että suuri-annosinosiiniannos reesusapinoilla nosti seerumin virtsahappopitoisuuden vain ~201 μmol/l:iin, mikä on selvästi alle ihmisen kihtikynnyksen (~404 μmol/L).

Tämä luontainen vastustuskyky korostaa kroonisen hyperurikemian ja kihdin perinteisten apinamallien merkittävää rajoitusta.

Urikaasin läsnäololla tai puuttumisella on syvällisiä seurauksia translaatiofarmakologiaan.

Useimmat koe-eläimet-mukaan lukien NHP:t- ylläpitävät alhaisia ​​lähtötason virtsahappopitoisuuksia, mikä vaikeuttaa uraattien-alennustehoa suoraan ekstrapoloida ihmisiin. Vaikka akuutti hyperurikemia voidaan indusoida apinoilla käyttämällä urikaasin estäjiä tai puriiniprekursoreita, nämä mallit tyypillisesti:

• edustaalyhytaikaiset, palautuvat tilat
• Yhteenveto epäonnistuikrooninen uraattikertymä
• Älä lisäänty kokonaanihmisen munuaisten uraattikäsittely

Siitä huolimatta NHP:t ovat arvokkaita tässä tilassa, kun niitä käytetään asianmukaisesti.

Prisys Biotechissa cynomolgus-apinoita käytetään pääasiassaaineenvaihdunta- ja kardiometabolisten sairauksien tutkimusmukaan lukien liikalihavuus, dyslipidemia, insuliiniresistenssi ja rasvamaksatautimallit.

Vaikka cynomolgus-apinoiden virtsahappoaineenvaihdunta eroaa ihmisten aineenvaihdunnasta, niillä on selkeitä etuja:

• Korkea käännösmerkityslääkeaineenvaihdunta jafarmakokinetiikka (PK)
• Vertailukelpoinenmunuaisten fysiologia ja kuljettajan ilmentymismallit
• Vankat alustat arviointiinsysteemiset metaboliset vaikutukset, kohdesitoutumisen ja kohteen -välisyyden myrkyllisyyden

Tutkittaessa yhdisteitä, jotka vaikuttavat epäsuorasti virtsahappotasoihin, -kuten fruktoosiaineenvaihduntaa, lipidien käsittelyä tai munuaisten kuljettajia{1}}kohdistavia aineita, nämä mallit tarjoavat kriittisiä mekanistisia näkemyksiä, vaikka absoluuttiset uraattitasot eroaisivatkin.

Urikaasiaktiivisuuden lisäksi ihmiset ja apinat eroavat huomattavasti munuaisten uraattien käsittelystä.

Ihmisillä suunnilleenSuodatetusta uraateista 90 % imeytyy takaisinmunuaisten kuljettajien (esim. URAT1, GLUT9) kautta edistäen systeemistä retentiota.

Apinoilla uraattien kokonaiskuorma on pienempi urikaasi{0}}välitteisen hajoamisen vuoksi, ja uudelleenabsorptiodynamiikka vaihtelee vastaavasti.

Tämän seurauksena munuaisten uraattikuljettajiin kohdistetuilla lääkkeillä voi olla lajispesifisiä -farmakodynamiikkaa ja altistus-vastesuhdetta.

Tämä korostaa integraation tärkeyttäin vitro kuljettajatiedot, vertaileva PK, jamekanismiin perustuva{0}}tulkintakäytettäessä NHP-malleja.

Useita hypoteeseja on esitetty:

• Antioksidanttikompensaatioteoria: Virtsahappo on saattanut osittain korvata C-vitamiinin endogeenisen C-vitamiinisynteesin menettämisen jälkeen. Näiden tapahtumien aikajanat eivät kuitenkaan ole täysin linjassa.
• "Säästävä geeni" -hypoteesi(tällä hetkellä tuettu paremmin): Kohonnut virtsahappo tehostaa fruktoosi-ohjattua lipogeneesiä ja edistää tehokasta energian varastointia.

Kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että lisääntynyt virtsahappo helpottaa ravinnon fruktoosin nopeaa muuttumista triglyserideiksi ja varastoi lähes puolet kulutetuista kaloreista rasvana-etu ruoka-niukkaissa ympäristöissä, joita varhaiskädelliset kohtaavat.

Nykyajan ihmisillä kohonnut virtsahappo on kaksiteräinen miekka:

• Riskit: kihti, munuaiskivitauti, kardiometabolinen sairaus
• Mahdolliset edut: antioksidanttikapasiteetti, mahdolliset hermostoa suojaavat vaikutukset

Kliiniset havainnot ovat yhdistäneet alhaisemmat virtsahappopitoisuudet tiettyihin hermostoa rappeutuviin tiloihin, mikä viittaa monimutkaiseen, kontekstista{0}}riippuvaiseen rooliin.

Tämän tasapainon ymmärtäminen on välttämätöntä-ei vain uraattia-vähentävien hoitojen, vaan myös laajemman metabolisen ja keskushermoston lääkkeiden kehittämisen kannalta.

Virtsahapon aineenvaihdunnan eroavaisuus ihmisten ja apinoiden välillä on elävä muistutus siitä, että geneettinen läheisyys ei takaa metabolista vastaavuutta.

Lääkekehittäjille tärkein opetus ei ole eläinmallien luopuminen{0}}vaankäytä niitä tarkasti, läpinäkyvästi ja mekaanisesti.

Prekliinistä tehoa arvioitaessa tulee aina esittää yksi kriittinen kysymys:

Mitä lajeja käytettiin{0}}ja mitä aineenvaihduntareittiä se todella edustaa?

Vastaus voi viime kädessä määrittää, voiko lupaava yhdiste tuottaa merkittävää hyötyä ihmispotilaille.