Yksi lääkekehityksen keskeisistä haasteista on päättää, ilmaantuuko prekliinisissä tutkimuksissa havaittu farmakologinen vaikutus myös ihmisiin. Ehdokas voi osoittaa vakuuttavan tehonsa eläinmallissa, mutta ei silti pysty tuottamaan odotettua kliinistä vastetta. Usein puuttuva pala on biologinen mekanismi, joka on luonnehdittu riittävän hyvin ennustamaan sen käyttäytymistä toisessa lajissa.
Sama molekyyli tuottaa erilaisia vasteita eri lajeihin, koska kohdeekspressio, reseptorijakauma, lääkeaineenvaihdunta, kudosaltistus, immuunisäätely ja sairauden biologia ovat kaikki erilaisia. Eläinmallin parannus ei siis sinänsä osoita, että mekanismista tulee kliinistä hyötyä.
Biomarkkerit antavat tavan käsitellä tätä aukkoa. Mittaamalla muutoksia, jotka liittyvät lääkkeiden altistumiseen, kohteen sitoutumiseen, polun modulaatioon ja taudinvasteeseen, ohjelma voi luoda kvantitatiivisia suhteitafarmakokinetiikka (PK)jafarmakodynamiikka (PD). Nämä suhteet kertovat, kuinka paljon altistumista tarvitaan, mihin biologisiin mekanismeihin se vaikuttaa ja liittyykö havaittu vaste ihmisen sairauksiin.
Translaatiolääketieteessä tavoitteena on yhtenäinen viitekehys: prekliiniset mittaukset antavat tietoa kliinisistä päätöksistä ja kliiniset havainnot tarkistavat prekliinisiä hypoteeseja. Ehdokasmerkkiluettelo ei ole tulos.
1. Mikä tekee biomarkkerista hyödyllisen lääkekehityksessä?
Biomarkkeri on mitattavissa oleva ominaisuus, joka osoittaa biologisen prosessin, patogeenisen prosessin tai vasteen interventioon. Molekyylimittaukset, solujen ominaisuudet, fysiologiset parametrit, kuvantamislöydökset ja objektiivisesti kvantitatiiviset käyttäytymismuutokset ovat kaikki kelvollisia.
Niiden arvo riippuu biologisesta kysymyksestä, johon heidän on tarkoitus vastata. Viisi luokkaa toistuu lääkekehityksessä.
Farmakodynaamiset biomarkkeritosoittavat, että biologinen vaste on tapahtunut annostelun jälkeen: sytokiinipitoisuudet, signaaliproteiinien fosforylaatio, geenin ilmentyminen, metabolinen aktiivisuus.
Kohdista sitoutumisen biomarkkeritosoittavat, että lääke on vuorovaikutuksessa sen aiotun molekyylikohteen kanssa. Reseptorin miehitys, kohteeseen sitoutuminen ja kohteeseen liittyvien signalointireittien esto ovat tavallisia lukemia.
Ennustavat biomarkkerittunnistaa potilaat, jotka todennäköisemmin reagoivat tiettyyn hoitoon. PD-L1-ilmentymis- ja BRCA1/2-muutokset ovat vakiintuneita esimerkkejä määritellyissä terapeuttisissa olosuhteissa.
Prognostiset biomarkkeritkuvaavat sairauden todennäköistä kulkua tietystä hoidosta riippumatta.
Turvalliset biomarkkeritilmoittaa mahdollisesta hoitoon liittyvästä toksisuudesta tai fysiologisesta häiriöstä.
Luokat eivät sulje toisiaan pois. Yksi biomarkkeri voi sisältää erilaista tietoa tutkimuskontekstista riippuen.
Biomarkkeri ei myöskään ole oletuksena kliininen päätepiste tai korvaava päätepiste. Kiertävän tulehdusmarkkerin väheneminen osoittaa biologista aktiivisuutta; se ei osoita, että potilas kokee merkittävää kliinistä paranemista. Biomarkkerin muutoksen sitominen kliiniseen tulokseen vaatii erillistä näyttöä.
Tämä ero muokkaa kaiken loppupään. Muutoksen mittaaminen on yksinkertainen osa. Vaikeinta on tulkita, mitä muutos tarkoittaa terapeuttiselle teholle.
2. Prekliininen säätiö: Lääkealtistuksen yhdistäminen biologiseen vasteeseen
Biomarkkerien hyödyllisin panos prekliinisen kehityksen aikana on niiden yhteys lääkealtistuksen ja farmakologisen aktiivisuuden välille.
Perinteinen tehokkuustutkimus osoittaa, että hoito parantaa sairauteen liittyvää päätepistettä. Se ei yksinään kerro, johtuiko vaikutus riittävästä kohdesitoutumisesta, alavirran reitin modulaatiosta vai epäsuorasta biologisesta vasteesta.
Informatiivisempi malli luo kolme toisiinsa liittyvää suhdetta: lääkkeelle altistuminen, kohden sitoutuminen ja farmakodynaaminen vaste. Jokainen vastaa eri kysymykseen.
Altistuminen lääkkeille: Kuinka paljon lääkettä saavuttaa asianmukaisen biologisen osan?
Farmakokineettiset tutkimukset kuvaavat lääkkeen imeytymistä, jakautumista, metaboliaa ja eliminaatiota. Plasman pitoisuus on tärkeä lähtökohta, mutta se on vaikutuskohdassa tapahtuvan altistumisen sijainen, ja joskus huono.
Keskushermostoon kohdistettujen lääkkeiden kohdalla plasmaaltistus yksinään ei kerro juurikaan aivokudoksen pitoisuudesta. Vasta-aineet ja muut suuret biologiset aineet jakautuvat eri tavalla kuin pienet molekyylit syistä, jotka eivät ole plasmapitoisuuden ulkopuolella.
Hoitomekanismista riippuen asiaankuuluvat mittaukset sisältävät plasman kokonais- ja sitoutumattomien pitoisuuksien, kudospitoisuuksien, aivo-selkäydinnesteen pitoisuuksien tai lääkkeen paikallisen jakautumisen.
Kohteen sitoutuminen: Onko huume vuorovaikutuksessa sen aiotun kohteen kanssa?
Kohdistaminen yhdistää lääkkeiden altistumisen farmakologiseen aktiivisuuteen.
Reseptoriin kohdistuvien vasta-aineiden osalta reseptorien käyttöaste (RO) arvioi lääkkeen sitomien käytettävissä olevien reseptorien osuuden. Kinaasi-inhibiittoreille muutokset kohdefosforylaatiossa tai alavirran signalointiproteiineissa tarjoavat todisteita reitin estämisestä. Joka tapauksessa mittaus vastaa siitä, tuottiko annettu annos riittävän biologisen vuorovaikutuksen aiotun kohteen kanssa.
Farmakodynaaminen vaste: tuottaako kohdesitoutuminen odotetun biologisen vaikutuksen?
Sitominen ei ole sama asia kuin vastaus. Lääke voi miehittää kohteensa tuottamatta riittävää alavirran reitin modulaatiota, erityisesti silloin, kun kompensaatiomekanismeja tai redundantteja signalointireittejä on mukana.
PD-biomarkkerit lisäävät tämän todistuskerroksen.
Esimerkiksi kinaasi-inhibiittori vähentää aiotun kohteensa fosforylaatiota, siirtää sitten alavirtaan signalointiproteiineja ja lopulta siirtää sairauteen liittyvää päätepistettä. Kaikkien kolmen tason mittaaminen erottaa suoran kohteen eston laajemmista biologisista vaikutuksista.
Altistumisen ja vasteen suhteen kvantifiointi
Kun altistumis- ja farmakodynaamiset mittaukset ovat saatavilla, malli voi karakterisoida niiden välisen suhteen.
Yleinen valinta on Emax-malli:
E(C)=E0 + (Emax x C) / (EC50 + C)
jossa E(C) on havaittu farmakologinen vaikutus konsentraatiolla C, E0 on perusvaikutus, Emax suurin saavutettavissa oleva vaikutus ja EC50 on pitoisuus, joka liittyy 50 prosenttiin tästä maksimista.
Monimutkaisemmat mallit lisäävät viivästyneitä vasteita, epäsuoria vastemekanismeja, reseptorin vaihtuvuutta tai ajasta riippuvia muutoksia lääkealtistuksessa.
Käytännön voitto on pikemminkin altistusalue kuin yksittäinen annos. Sen sijaan, että otettaisiin annos, joka tuotti suurimman havaitun vaikutuksen eläintutkimuksessa, ohjelma voi tunnistaa kohteen sitoutumiseen vaadittavan vähimmäisaltistuksen ja riittävään PD-vasteeseen liittyvän altistuksen. Tämä on järkevämpi perusta annosten ja altistustavoitteiden asettamiselle myöhemmissä kliinisissä tutkimuksissa.
3. Eläintutkimuksista ensimmäiseen ihmiseen kohdistuvaan annoksen valintaan
Kliinisen alkuannoksen valinta on yksi selkeimmistä prekliinisistä PK/PD- ja biomarkkeritietojen käyttötavoista.
Ei-kliiniset toksisuustutkimukset tarjoavat tavallisesti turvaankkurin: no-havaittu haittavaikutustaso (NOAEL), joka muunnetaan ihmisen ekvivalenttiannokseksi (HED) ja jaetaan sitten asianmukaisella turvallisuuskertoimella.
Kuitenkin erittäin tehokkaan tai voimakkaasti biologisesti aktiivisen yhdisteen aloitusannos, joka on johdettu vain toksikologisista havainnoista, voi jäädä farmakologiaan. Monoklonaaliset vasta-aineet, immuunimodulaattorit ja muut kohdennetut terapeuttiset aineet tuottavat usein merkittäviä biologisia vaikutuksia suhteellisen pieninä pitoisuuksina.
Minimi odotettu biologinen vaikutustaso (MABEL) kattaa tämän tapauksen. MABEL arvioi käytettävissä olevan farmakologisen ja ei-kliinisen näytön perusteella annoksen tai altistuksen, jonka odotetaan aiheuttavan minimaalisen biologisen vaikutuksen ihmisiin, ja se sisältää tyypillisesti:
- Kohteen ilmentyminen ja sitoutumisominaisuudet.
- In vitro -pitoisuus-vastetiedot.
- Reseptorin käyttöaste ja tavoite sitoutuminen.
- Funktionaalinen aktiivisuus asiaankuuluvissa biologisissa järjestelmissä.
- PK- ja PD-suhteet kokeellisissa malleissa.
- Lajierot farmakologiassa ja kohdebiologiassa.
MABEL ei korvaa NOAEL-pohjaista arviointia kaikissa kehitysohjelmissa. Se lisää farmakologiseen harkintaan, ja sillä on eniten merkitystä, missä liiallisella kohteen aktivaatiolla tai estolla on vakavia seurauksia.
Kliininen TGN1412-tutkimus on edelleen vertailutapaus sille, miksi toksikologiset löydökset voivat yksinään olla riittämättömiä immuunijärjestelmää aktivoivalle biologiselle lääkkeelle. Terveet vapaaehtoiset kehittivät vakavia sytokiinien vapautumisreaktioita edeltävistä ei-kliinisistä testeistä huolimatta. Jakso sai aikaan lajispesifisen farmakologian, ihmisen kannalta merkityksellisen biologisen aktiivisuuden sekä annoksen ja immuuniaktivaation välisen suhteen, joista mikään ei ole ratkaissut ei-kliinistä pakettia.
Translaatio-ohjelman oppitunti on, että prekliinisillä tutkimuksilla on saatava aikaan muutakin kuin myrkyllisyyshavaintoja ja tehokkuustuloksia. Heidän on myös selitettävä mekanismi riittävän hyvin ennakoidakseen ihmisen vasteen.
4. Varhainen kliininen kehitys: sen vahvistaminen, että mekanismi toimii ihmisissä
Prekliiniset biomarkkerilöydöt tuottavat hypoteeseja. Kliinisissä tutkimuksissa testataan, säilyvätkö ne ihmisissä.
Vaiheen I ja varhaisen vaiheen II kehitysvaiheessa biomarkkerit ovat hyödyllisimpiä kolmessa tehtävässä: kohteen sitoutumisen vahvistamiseen, biologisesti aktiivisten altistusalueiden paikantamiseen ja annoksen ja farmakologisen vasteen välisen suhteen kuvaamiseen.
Reseptorin käyttöaste on yksi esimerkki.
Solupinnan reseptoreihin kohdistettujen lääkkeiden osalta virtaussytometria tai muu validoitu analyyttinen menetelmä mittaa lääkkeen sitoutumisen ja reseptorin saatavuuden asiaankuuluvissa kiertävissä solupopulaatioissa. Sarjanäytteenotto osoittaa, nouseeko käyttöaste annoksen myötä ja lähestyykö se kyllästymistä.
Perifeerisellä verellä on rajansa. Kiertävien immuunisolujen läsnäolo ei takaa vastaavaa kohteen sitoutumista kiinteisiin kudoksiin tai muihin taudin kannalta olennaisiin osiin. Jos kysymys on osastoista, kudosbiopsiat, aivo-selkäydinnestemittaukset, kuvantamisbiomarkkerit tai muut osastokohtaiset arvioinnit tarjoavat puuttuvan todisteen.
Myötävirran reitin mittauksilla on sama paino. BTK-inhibiittorit luetaan BTK:hen liittyvän signaloinnin muutosten läpi; MEK-estäjät moduloimalla ERK-fosforylaatiota.
Kohteen sitoutumisen yhdistäminen loppupään PD:hen vastaa kahteen erilliseen kysymykseen:
- Onko lääke saavuttanut aiotun kohteen ja ollut vuorovaikutuksessa sen kanssa?
- Onko tämä vuorovaikutus tuottanut odotetun biologisen vasteen?
Pariliitoksilla on merkitystä tulkittaessa kliinisiä annos-vastetietoja. Annoksen, joka saavuttaa lähes maksimaalisen reseptorin miehityksen, ei tarvitse tuottaa suurinta kliinistä hyötyä, ja lisääminen voi lisätä hoitoon liittyvää riskiä samalla kun se lisää vähän farmakologista aktiivisuutta.
Biomarkkeriohjattu annosvalinta tunnistaa siksi biologisesti aktiivisen ja kliinisesti sopivan annosalueen, joka on eri tavoite kuin suurin siedetty annos (MTD).
5. Biomarkkerit potilaiden valinnassa ja kliinisen tehokkuuden arvioinnissa
Kehityksen edetessä biomarkkerien rooli siirtyy farmakologisen aktiivisuuden vahvistamisesta todennäköisimmin hyötyvien potilaiden tunnistamiseen. Tällä muutoksella on eniten merkitystä kohdistetuissa hoidoissa, immunoterapioissa ja hoidoissa, jotka on suunnattu molekyylisesti määriteltyjä sairauden alaryhmiä vastaan.
Pembrolitsumabiohjelma on hyvin dokumentoitu tapaus.
Tapaustutkimus: pembrolitsumabi ja PD-L1 ennustavana biomarkkerina
Pembrolitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu ohjelmoituun solukuolemaproteiiniin 1 (PD-1). Vuorovaikutuksen estäminen PD-1:n ja sen ligandien, muun muassa PD-L1 välillä, palauttaa T-soluvälitteisen kasvaintenvastaisen aktiivisuuden osat.
Varhaisessa kliinisessä kehityksessä oli kaksi kysymystä, joihin oli vastattava kerralla: millä annoksella voitaisiin saavuttaa jatkuva farmakologinen aktiivisuus ja mitkä potilaat reagoivat todennäköisemmin.
Reseptorien käyttöaste tutkimukset toimittivat farmakologisen puolen. Kliiniset tutkimukset osoittivat huomattavaa PD-1-pitoisuutta kiertävissä T-soluissa arvioidulla annosalueella ja jatkuvaa sitoutumista kohteeseen, ja nämä havainnot rakensivat kuvan siitä, miten annos, altistus ja käyttöaste liittyvät toisiinsa.
Annoksen valinta perustui enemmän kuin täyttömäärään. Kliininen farmakokinetiikka, farmakodynaamiset löydökset, tehoa ja turvallisuutta koskevat tiedot punnittiin yhdessä. Varhaisessa kliinisessä ohjelmassa arvioitiin useita annostusohjelmia, ja 2 mg/kg joka kolmas viikko tuli tärkeä annos alkuperäisessä kehitysohjelmassa.
Potilaan valinta oli toinen kysymys.
PD-L1-ilmentymää tutkittiin mahdollisena ennustavana biomarkkerina. Immunohistokemia kvantitatiivisesti PD-L1 kasvainnäytteissä, ja tuloksia testattiin hoitovasteen suhteen.
Myöhemmät kliiniset tutkimukset osoittivat PD-L1:n ilmentymisen merkityksen valittaessa potilaita tiettyihin pembrolitsumabiindikaatioihin. KEYNOTE-024 arvioi aiemmin hoitamattoman edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC), jonka PD-L1 kasvainosuuspistemäärä (TPS) oli vähintään 50 % ja ilman herkistäviä EGFR- tai ALK-muutoksia biomarkkeririkastetussa ensilinjan hoitoympäristössä. Pembrolitsumabi paransi kliinisiä tuloksia verrattuna platinapohjaiseen kemoterapiaan kyseisessä valitussa populaatiossa.
PD-L1 IHC 22C3 pharmDx -määritys kehitettiin täydentäväksi diagnostiikaksi asiaankuuluville indikaatioille.
Saman ohjelman sisällä on kaksi toisiaan täydentävää sovellusta. Reseptorien käyttöaste tuki lääke-kohdevuorovaikutuksen ja kliinisen farmakologian ymmärtämistä; kasvain PD-L1 ilmentyminen tunnisti potilaspopulaation, joka todennäköisemmin hyötyy. Kohteen sitoutumisen markkeri ja ennustava markkeri vastaavat eri kysymyksiin, vaikka molemmat kuuluisivat samaan kehitysohjelmaan, minkä vuoksi kumpaakin arvioidaan omaan kliiniseen tarkoitukseensa nähden.
6. Miksi translaatiobiomarkkereita on arvioitava eri lajien välillä?
Eläinmallissa toimiva biomarkkeri ei automaattisesti sovellu kliiniseen käännökseen. Erot molekyylirakenteessa, kohdeekspressiossa, immuunisäätelyssä, aineenvaihdunnassa ja kudosjakaumassa vaikuttavat sekä itse mittaukseen että sen biologiseen tulkintaan.
Lajien välinen vertailtavuus kuuluu siksi prekliinisen tutkimuksen suunnitteluun. Suurin osa riskeistä sisältää neljä näkökohtaa.
Analyyttinen vertailukelpoisuus.Määritysten on oltava riittävän spesifisiä ja herkkiä asianomaisille lajeille. Vasta-aineet, alukkeet, detektioreagenssit ja muut analyyttiset komponentit voivat osoittaa erilaisia suorituskykyominaisuuksia ihmis- ja eläinnäytteissä.
Biologinen merkitys.Mitattavissa oleva muutos eläimessä ei aina edusta samaa biologista prosessia ihmisillä. Kysymys kuuluu, heijastaako biomarkkeri konservoitunutta mekanismia vai lajispesifistä vastetta.
Kudosten merkitys.Ääreisverestä mitatut biomarkkerit antavat usein vääriä tietoja kohde-elimen biologisesta aktiivisuudesta, millä on merkitystä keskushermosto-, onkologiassa ja kudosspesifisessä tulehdustutkimuksessa.
Ajallinen merkitys.Biomarkkerien muutokset ja kliiniset tai toiminnalliset vasteet voidaan korvata ajassa, joten näytteenottoaikataulu määrittää, onko altistumisvaste-suhde näkyvissä ollenkaan.
Ei-ihmiskädellisistä (NHP) malleista tulee käyttökelpoisia, kun farmakologinen mekanismi riippuu konservoituneista molekyylikohteista, monimutkaisista immuunivuorovaikutuksista tai fysiologisista prosesseista, joita perinteiset eläinmallit edustavat huonosti. Biologisten ja muiden lajille herkkien lääkkeiden osalta NHP-tutkimukset luonnehtivat kohteen sitoutumista, systeemistä altistumista, immunologisia vasteita ja farmakodynaamisia vaikutuksia fysiologisesti merkityksellisissä olosuhteissa.
NHP-tutkimukset eivät poista lajien välisiä eroja. Niiden arvo riippuu valitun mallin relevanssista, kandidaattimolekyylin farmakologisesta ristireaktiivisuudesta ja mitattavien biomarkkerien soveltuvuudesta.
Translationaalinen biomarkkeristrategia rakentuu siksi toimintamekanismin ja aiotun kliinisen sovelluksen ympärille sen sijaan, että ne ympärille olisivat mukavia mitata päätepisteitä.
7. Biomarkkerien integrointi kvantitatiiviseen kehitysstrategiaan
Biomarkkerit tuottavat eniten, kun ne ovat integroidun kehitysstrategian sisällä sen sijaan, että ne saapuvat yksittäisinä mittauksina.
Prekliinisen kehityksen aikana PK-mittaukset osoittavat systeemisen altistuksen ja tarvittaessa kudosaltistuksen. Kohteen sitoutumismääritykset määrittävät, onko ehdokas vuorovaikutuksessa aiotun molekyylikohteensa kanssa. PD-biomarkkerit karakterisoivat alavirran biologisia vasteita, ja sairauteen liittyvät päätepisteet tarjoavat todisteita toiminnallisesta tai patologisesta paranemisesta.
PK/PD-mallinnus ja altistus-vaste-analyysi yhdistävät sitten nämä tiedot annosvalintaan, annosteluväliin ja varhaisten kliinisten tutkimusten suunnitteluun liittyviksi päätöksiksi.
Kliinisen kehityksen aikana samaa viitekehystä jalostetaan ihmisen PK:n, reseptorin miehityksen, polun aktiivisuuden, kuvantamislöydösten ja kliinisten tulosten kanssa.
Tieto ei kulje yhteen suuntaan. Kliiniset havainnot voivat osoittaa, että biomarkkerilla on rajallinen ennustearvo, että kohde ei ole riittävästi sitoutunut asiaankuuluvaan kudokseen tai että kompensaatioreitit vaikuttavat hoitovasteeseen. Nämä havainnot tukevat prekliinisen tiedon tulkintaa ja myöhempien tutkimusten suunnittelua.
Toimiva biomarkkeristrategia perustuu kolmeen vaatimukseen:
- Biologinen validiteetti:heijastaako biomarkkeri aiottua biologista mekanismia?
- Analyyttinen validiteetti:voiko sitä mitata tarkasti ja toistettavasti?
- Kliininen merkitys:antaako mitattu muutos merkityksellistä tietoa lääkekehityksestä tai potilaiden tuloksista?
Biomarkkerilla, joka täyttää yhden tai kaksi näistä, on edelleen käyttöä tutkivassa tutkimuksessa; sen kyky tukea kliinisiä päätöksiä on edelleen rajallinen.
Biomarkkerien valinta, määrityksen kehittäminen, näytteenottostrategia ja lajien välinen arviointi kuuluvat siksi varhaiseen tutkimussuunnitelmaan, ennen kuin tehokkuustuloksia tulee saataville.
Vaikutukset prekliiniseen translaatiotutkimukseen
Siirtyminen prekliinisestä farmakologiasta kliiniseen kehitykseen vaatii enemmän kuin näyttöä siitä, että lääkekandidaatti tuottaa vaikutuksen eläinmallissa. Se vaatii näkemystä siitä, kuinka lääkkeille altistuminen, kohdesidonnaisuus, myöhemmän vaiheen biologinen aktiivisuus ja sairauksiin liittyvät tulokset liittyvät toisiinsa.
Integroidut PK/PD-tutkimukset ja biomarkkeriarviointi ovat tapa, jolla tämä näkemys rakennetaan.
Kädellisten tutkimuksessa nämä arvioinnit yhdistetään pitkittäisfysiologisiin mittauksiin,kliininen kuvantaminen, kudosnäytteiden otto ja toiminnalliset päätepisteet yhdessä kokeellisessa kehyksessä. Esimerkiksi NHP-keskushermostotutkimus voi yhdistää plasman ja aivo-selkäydinnesteen lääkepitoisuudet, kuvantamiseen perustuvan arvioinnin, kudosspesifisen kohteen sitoutumisen ja neurologiset tai käyttäytymiseen liittyvät päätepisteet. Tuloksena on useita todisteita yhden päätemittauksen sijaan.
Prisys BiotechissäNHP:n farmakologiatutkimukset sisältävät PK/PD-arvioinnin, sairauteen liittyvän biomarkkeriarvioinnin, kliinisen kuvantamisen ja toiminnallisen päätepisteanalyysin tutkimusohjelman tavoitteiden mukaisesti. Erityinen tutkimussuunnitelma ja analyyttinen strategia määräytyvät kandidaattilääkkeen, vaikutusmekanismin ja aiotun kliinisen sovelluksen mukaan.
Käytännön ero on biomarkkereiden käsitteleminen päätöksentekopanoksina eikä volyyminä. Kun biologista aktiivisuutta voidaan kvantifioida ja tulkita johdonmukaisesti kokeellisissa malleissa ja kliinisissä tutkimuksissa, kehityspäätökset perustuvat todisteisiin, ja prekliinisen tehokkuuden ja ihmisen vasteen välisestä etäisyydestä tulee jotain, jota ohjelma voi tutkia suoraan.
